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韩国世韩膜在医药及分离提纯工艺的应用

  在制药产品的成本构成中,分离、纯化和浓缩部分占相当高的比例,应用现代分离、纯化和浓缩工艺是提高制药工业经济效益或减少投资的重要途径。膜分离过程通常在常温下操作因而没有相变、能耗低,特别适用于处理制药工业的热敏性物质。选择适当的韩国世韩膜,可替代鼓式真空过滤、板框压滤、袋式过滤、离心分离、静电除尘、絮凝、沉淀、离子交换、溶媒抽提、吸附/再生、蒸发、结晶等多种传统的分离与过滤方法。因此,制药工业正在越来越多地使用膜分离技术,不同的膜过程在制药生产中有不同的应用(见表1)。本文将从生物发酵制药、中药生产和现代生物制药三个方面阐述膜分离技术在制药工业中的应用情况。

  1膜分离技术在生物发酵制药工业中的应用

  1.1生物发酵液的特点

  制药工业中抗生素、维生素和氨基酸的生产主要采用生物发酵法。而发酵液中目的产物浓度很低(一般仅占发酵液体积的0.1~5%左右,有些则更低),还含有大量的其他杂质,如,菌丝体、残存可溶底物、中间代谢产物、发酵液预处理过程中加入的物质等,这些杂质在发酵液中的浓度往往超过目的产物浓度的百倍、千倍、甚至万倍,而且其中很多代谢产物的物化性能和目的产物又较接近,甚至化学组成和目的产物相同,仅立体构型不同而已。此外,目的产物的耐热、耐pH和耐有机溶剂性差,在机械剪切力作用易变性失活。因此要从发酵液中去掉这些杂质,制取高纯度的合乎药典规定的制药产品,发酵液的提取及精制是很重要的一个环节。

  1.2应用膜分离组合技术处理生物发酵液

  应用膜分离技术处理生物发酵液时,通常直接采用一级微滤或一级超滤对发酵液进行固液分离来去除大分子物质,如菌丝、蛋白质、病毒、热原等,而小分子代谢产物(包括目的产物)、盐和水则100%透过微滤或超滤膜。由于微滤和超滤透过液的质量对后续操作至关重要,所以在一些工业应用中,有必要对一级微滤或超滤的透过液进行二级超滤。超滤过程一般都要加水进行透滤(diafiltration)来提高收率,根据具体的分离体系,透滤可以从间歇式、连续式或逆流式透滤操作中选择较佳的操作方式。由于经过透滤后所得的超滤透过液中目的产物的浓度较低,因此,为了节省后续工艺中所用的溶媒及能耗,同时提高收率和产品质量,在溶剂萃取或者蒸发干燥之前有必要采用一级或多级纳滤或反渗透进行浓缩。

  生物发酵液是一种较复杂的溶液体系,发酵液体系中的各种化合物对膜的分离性能都有影响。因此将膜分离技术进行工业应用时,进行小试和中试试验来选择合适的膜是较关键的一步。

  1.3膜反应器

  膜反应器是一种反应和分离的耦合装置。膜反应器在反应的同时,选择性地脱除产物,有效消除了产物抑制,提高反应的产率、转化率和选择性。膜反应器在生物制药发酵工业中已经广泛应用。因为膜反应器不仅可以克服常规间歇生产的缺点(比如底物不能及时补给,产物不能及时移出,产品质量不稳定等),还可以固定或回收生物催化剂,使反应连续进行;同时对反应液进行初步分离,减轻后处理工段的负担。

  1.4应用现状

  膜分离技术在生物发酵制药工业的应用主要是抗生素、半合成抗生素、水溶性维生素和氨基酸的分离、浓缩、纯化和回收。目前国内外都有一些成功应用的生产实例。

  1.4.1抗生素及酶抑制剂、半合成抗生素

  抗生素发酵液传统的分离方法一般为鼓式过滤、板框过滤和离心分离。与这些传统工艺相比,采用膜分离技术对发酵液进行处理具有产率高、质量好、成本低和废液少等优点。

  H.V.Adikane等使用管式氧化锆微滤膜从发酵液中回收青霉素G,青霉素G的回收率可达98%。当错流速率提高2.9倍时,膜平均通量提高了1.8倍,从而缩短41%的处理时间,而回收率保持不变。OliverRuiz等分别采用截留分子量为20,000和2000的聚砜或聚醚砜超滤膜,对青霉素发酵液进行两级超滤,最终透过液中的青霉素浓度约为20g/L,能够充分满足随后的酶裂解生成6-APA的工艺要求。

  使用截留分子量30,000的Ultra-flo超滤膜一步截留头孢菌素C发酵液中残留的菌丝体、蛋白质和悬浮微粒等杂质,透过液中蛋白质含量由传统工艺的2%~3%降低到0.2%~0.3%,不仅使得滤液质量提高,而且后续工艺中的树脂收率由原工艺的85%提高到90%。此外,由于Ultra-flo膜组件具有独特的内部结构,对于固含量较高的发酵液体系,能维持超乎常的膜通量。

  棒酸是一种高效的-内酰胺酶抑制剂,能增强青霉素及头孢菌素对许多产-内酰胺酶微生物的抗菌活性。A.M.BritesAlves等对比了不同截留分子量的超滤膜分离棒酸发酵液的效果,实验表明,截留分子量为15,000和20,000的超滤膜不仅能达到高通量和高收率的要求,而且透过液质量能够符合后续溶剂萃取工艺的要求,实现良好的相分离效果。

  6-APA(6-氨基青霉烷酸)为青霉素母核,7-ACA(7-氨基头孢霉烷酸)是头孢菌素C的母核,它们与7-ADCA(7-氨基-3-去乙酰氧头孢霉素烷酸)都是抗生素的重要中间体。这些抗生素中间体是先经发酵生成青霉素或头孢菌素C,再经过酶裂解去除侧链得到的。因此同样可以应用膜分离技术处理它们的发酵液,并对这些抗生素中间体进行浓缩、纯化和回收。



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